MC4R과 희귀비만증 (LG화학 LB54640에 대한 생물학적 기작)

2024년 1월 5일 바이오제약 뉴스로 LG화학의 희귀비만증 치료 신약이 미국 리듬파마슈티컬스에 기술수출 되는 뉴스가 발표되었다. LB54640 약물이 그 주인공인데 총 계약 규모는 4,000억원 규모로 선급금으로 1,300억원을 받고 마일스톤으로 최대 2,700억원을 수령하기로 하였다는 기사가 발표되었다. 

http://www.hitnews.co.kr/news/articleView.html?idxno=51195

LG화학, 희귀비만증 치료 신약 美 리듬파마슈티컬스에 기술수출 - 히트뉴스

이 글은 LG화학의 개발 신약 LB54640의 약물 목표에 대한 생물학적인 기작을 설명하는 글이다.

 

희귀비만증은 유전적인 질환으로 뇌에서 특정 회로에 유전적 결함이 생겨 발생한다. 비만과 관련한 생리기작에 영향을 주는 유전적인 원인을 단일 유전자에 의한 것과 다유전변이에 의한 것으로 구분하여 연구하고 있다.

아래 참고문헌 그림2에서 발췌

위 그림을 보면 왼쪽의 Monogenic 이라는 부분이 단일 유전적 결함에 의한 경우로 희귀비만증이라 부른다. 가장 큰 특징이 어린나이에 발병하고 매우 심각한 비만 상태를 보인다는 것이다. 반면에 오른쪽의 Polygenic이라는 부분은 다유전자적 원인에 의해 발생하는 비만으로 어떤 유전적인 이상이 있다고 하기는 어렵지만 비만에 약간의 영향을 주는 최소 수백개 이상의 유전변이가 관련되어서 나타나는 복합증상이다. 이 경우는 일반적인 살찌기 쉬운 경향이나 잘 살이 찌지 않는 경향과 같은 형태로 비만이 나타나게 된다.

 

LG화학에서 개발한 신약 LB54640의 경우는 위 그림에서 왼쪽의 단일유전변이에 의한 희귀비만증을 대상으로 하는 약물이다.  단일유전자에 의한 희귀비만증과 관련하여 현재 알려져있는 가장 핵심적인 생물학적 기작은 뇌의 시상하부에서 일어난다. 바로 렙틴-멜란토코친 경로라 부르는 것이다.

전체 pathway (leptin-melanocortin pathway)

위의 모식도에서 가장 중요한 식욕과 관련된 관문이 아랫쪽의 MC4R이 발현되어있는 신경세포로서 간단하게 말해 MC4R 이 활성화 되면 식욕이 줄어들고 MC4R이 비활성화 되면 배가 고파져서 밥을 먹게 되는 원리이다.

 

이 회로의 가장 첫 시작은 leptin 이라는 호르몬인데 몸안의 지방세포에서 분비하는 호르몬이다. 렙틴은 배가 고플때에는 오른쪽의 회로인 AGRP 회로를 따라 결국 MC4R 회로를 억제하게 되고 이로인해 MC4R 이 비활성화 되어 배가고파 음식을 찾게 된다. 

반면에 금식 후 밥을 먹기 시작하면 왼쪽의 POMC 회로를 따라서 결국 MC4R 회로를 활성화 하여 식욕을 감소시키는 역할을 한다. LB54640 약물은 유전적으로 억제되어있는 MC4R 에 작용하여 활성화하는 약물로써 이로인해 식욕감퇴를 불러 희귀비만증의 치료약으로 사용이 가능하게 되는 것이다.

 

이 글에서는 LB54640 약물이 타겟하는 단백질인 MC4R의 기능을 알아보았다. MC4R을 목표로 하는 약물로는 LB54640이 최초는 아니다. 다만 세계 최초로 입으로 먹는 경구 제형 MC4R 작용제로 개발이 되었고 이 부분이 편의성 면에서 기존의 약물보다 높은 편의성을 제공한다. 

 

용어설명

이러한 신경세포들은 해부학적으로 두 부분으로 나뉘어 있다. 혈액내의 렙틴의 변화를 감지하여 하위 MC4R 회로를 촉진하거나 억제하는 작용을 하는 뉴런들은 뇌의 시상하부의 arcuate nucleus (ARC) 영역에 존재하고 식욕 자체를 조절하는 최종 관문인 MC4R 신경세포는 paraventricular nucleus(PVN) 영역에 존재한다. 

 

참고문헌

Loos, R. J. F., & Yeo, G. S. H. (2022). The genetics of obesity: from discovery to biology. Nature Reviews Genetics, 23(2), 120–133. https://doi.org/10.1038/s41576-021-00414-z