표현형질의 유전력에 영향을 미치는 genetic architecture 의 개념

유전학 관련 연구를 진행하다 보면 genetic architecture라는 용어를 자주 마주치게 됩니다. 개념을 정확히 모르면 그 위에서 하는 연구들도 빈틈이 생기기 마련이므로 여기에 정리해 봅니다.

논문표지

이 글은 Nature Reviews Genetics (2018), 110-124, 19(2)을 정리한 글입니다.

 

Genetic architecture 란 광의의 표현형질의 유전력에 영향을 미치는 특징들을 말하는 것으로 

• 변이의 수 (The number of variants)
• 각 변이의 표현형질에 대한 영향의 정도 (magnitude of the effects)
• 인구집단 내의 관찰 빈도수 (population frequency)
• 변이사이의 교호작용 (interaction within variants)
• 변이와 환경의 교호작용 (interaction with variants and environments)

을 총괄하여 말하는 것입니다.

 

변이의 수란 어떤 특질이나 질환이 단일유전자에 의한 것일 때는 monogenic, 몇 개의 유전자에 의한 것일 때는 oligogenic, 여러 개의 유전자에 의한 것일 때는 polygenic이라고 하며 최근의 연구들에서는 omigenic (아래 박스 설명 참조)의 개념까지 나온 상태입니다.

어떤 질환이나 특질에 영향을 미치는 변이의 수가 중요한 이유는 변이의 수에 따른 연구 방법이 달라지기 때문이고 그에 따른 치료방법이나 약물개발 등의 프로세스가 모두 달라지기 때문입니다.

 

인구집단 내의 관찰 빈도수는 우리가 흔히 MAF라고 부르는 것으로 minor allele frequency의 약자가 되겠습니다. 이 논문에서는 MAF > 5% 를 common 하다고 보고 1%~5% 를 low frequency로 보았습니다. 그리고 1% 이하를 rare로 보았습니다. 이 MAF 가 중요한 이유는 결국 genetic architecture를 연구하는 이유가 질환의 원인을 알고 그 치료법을 개발하는 것을 목표로 한다고 하였을 때 통계적으로 접근하게 되는데 MAF에 따른 통계적 power에 차이가 생기기 때문입니다.

 

각 변이의 표현형질에 대한 영향의 정도(effect magnitude 또는 effect size)란 어떤 유전 모델아래에서 각 변이가 가지는 표현형질에 대한 영향을 미치는 정도로 additive model을 사용하는 GWAS의 beta 나 OR 이 여기에 해당합니다. 그 외에도 우성모델(dominant), 열성모델(recessive) 등도 있습니다.

 

개념은 이러하니 실례를 통해서 살펴보면 다음과 같습니다. 논문의 그림 1을 보면 개념이 이해가 됩니다.

 

질환이나 특질별 MAF 와 영향도 및 변이의 수 차이

위 그림을 설명해 보면 다음과 같습니다. 

 

왼쪽 그림은 제1형 당뇨와 제2형 당뇨에 대한 genetic architecture를 비교한 그림입니다. 앞서 genetic architecture는 변이의 수, MAF, 영향도 등이 표현형의 유전력에 어느 정도 영향을 미치는지에 대한 것이라고 말씀드렸는데요 제1형 당뇨의 경우 인구집단내의 빈도수인 MAF 가 5% 미만이면서 영향도인 Odds ratio 가 상당히 높은 것들이 존재하는 것을 볼 수 있습니다. 즉 polygenic 하지만 low-, common variants의 effect size가 높다고 할 수 있습니다. 반면에 제2형 당뇨는 common variants 만 있고 effect size가 낮다는 것이 관찰이 되네요. 두 개의 질환이 제1형 당뇨는 췌장의 베타세포의 기능이상에 의한 것이고 제2형 당뇨는 좀 더 광범위한 인슐린에 대한 저항성 때문에 발생하는 특징이 유전적으로도 반영된 것이 아닐까 합니다.

 

오른쪽 그림은 쌍둥이 연구에서 같은 50%의 유전력을 가진 것으로 추론된 두 개의 생화학적 지표에 대한 비교입니다. 논문에서는 두 특질의 연구대상 집단 크기에서 오는 차이도 있지만 그것 만으로는 이 두 특질의 genetic architecture 가 다른 이유가 설명이 되지는 않는다고 말합니다. 그림에서 보듯이 vitamin D의 경우는 rare variant와 common variant 몇 개가 연관이 있는 것으로 관찰이 되는데 oligogenic으로 판단할 수 있겠습니다. effect size는 상당히 크다고 할 수 있겠습니다. 반면에 LDL cholesterol의 경우에는 common variant들이 상당히 많이 관찰이 되며 effec size도 상대적으로 낮은 것이 관찰이 됩니다.

 

논문에서는 이 사례 외에도 같은 특질임에도 해부학적인 위치에 따라 다른 genetic architecture를 가진 사례를 소개하고 있습니다. bone mineral density 특질의 경우에는 팔뚝(forearm)과 요추 (lumbar spine)에서 상당히 다른 것이 연구가 되었습니다. 팔뚝의 경우 5,672명을 대상으로 연구하였을 때 딱 하나의 변이가 발견되었고 WNT16과 CPED1과 관련이 있는 것으로 추정이 되었습니다. 하지만 요추의 경우에는 25,225 명을 대상으로 연구한 결과 19개의 유전자좌가 연관이 있는 것으로 발굴되었고 그 effect size 도 최대치가 0.22로 팔뚝의 경우 0.49인 것에 비해 상당히 낮게 관찰이 되었습니다.

 

결국 정리하면 genetic architecture 란 유전변이가 표현형에 어떤 차이를 가져오는지에 대한 구조를 파악하는 것을 뜻한다고 말할 수 있겠습니다.

omnigenic model의 개념
모든 complex traits/diseases 는 단 하나의 omnigenic architecture의 영향을 받는다는 이론으로 모든 variants는 모두 non-zero effect를 갖게 되고 이로 인해 모든 영향도는 무한소에 근접하는 infinitesimal model 이 됩니다. 결국 하나의 변이가 한 개 또는 몇 개의 특질이나 질환에만 영향을 미치는 것이 아니라 모든 표현형에 영향을 미치게 되므로 다면발현의 극대화된 universal pleiotrophy의 개념과 연결됩니다.
참고 논문: Boyle, E. A., Li, Y. I. & Pritchard, J. K. An expanded view of complex traits: from polygenic to omnigenic. Cell 169, 1177–1186 (2017).